Um Exame Crítico da Teoria da Dopamina

Referência: Elliot S. Valenstein (Au.) Blaming the brain: The truth about drugs and mental health. New York: Free Press, 1998, 292 pp.

[Um dos pioneiros da psicofarmacologia faz suas críticas ao campo]

Um Exame Crítico da Teoria da Dopamina

Ao selecionar as evidências a serem incluídas, um argumento aparentemente convincente pode ser feito de que a esquizofrenia é causada por algum comprometimento do sistema de dopamina no cérebro. No entanto, uma análise mais crítica da evidência total disponível revela que está longe de ser estabelecido que um comprometimento da dopamina esteja subjacente à esquizofrenia. Embora seja frequentemente dito que os esquizofrênicos foram encontrados com um número anormalmente alto de receptores de dopamina, a evidência para essa afirmação não é de todo convincente. Mesmo nos estudos que encontraram mais receptores de dopamina em esquizofrênicos em comparação com pessoas normais, a diferença foi apenas em média e não se aplicava a muitos esquizofrênicos. Além disso, a maioria dos pesquisadores não conseguiu encontrar nenhuma evidência de anormalidade nos receptores de dopamina em esquizofrênicos. Um esforço de pesquisa multinacional envolvendo pacientes e pesquisadores da Alemanha, Reino Unido e Áustria concluiu que qualquer diferença encontrada nos receptores D2 (ou qualquer outro receptor de dopamina) nos cérebros de esquizofrênicos é "inteiramente iatrogênica", ou seja, qualquer diferença encontrada foi totalmente causada pelo tratamento prévio com medicamentos antipsicóticos. Em outro relatório, Arvid Carlsson, um dos principais contribuintes para o campo da psicofarmacologia em geral e para a nossa compreensão dos mecanismos da dopamina em particular, concluiu que

não há "evidências convincentes" de qualquer perturbação da função da dopamina na esquizofrenia. Foi relatada uma densidade aumentada de receptores de dopamina D2 nos cérebros de pacientes esquizofrênicos analisados post-mortem, e um estudo com dados de exames de PET [Tomografia por Emissão de Pósitrons] mostrou a mesma coisa, mas os dados do Instituto Karolinska, por Farde e Sedvall, não mostram absolutamente nenhuma diferença.

Outros estudos (com PET) não encontraram um número elevado de receptores de dopamina em esquizofrênicos. Assim, está longe de haver acordo de que a maioria dos esquizofrênicos tenha um excesso de receptores de dopamina, exceto aqueles causados pelo tratamento com drogas antipsicóticas. Além disso, como será discutido no próximo capítulo, não está claro nem mesmo nos esquizofrênicos que parecem ter um número elevado de receptores de dopamina, não relacionado ao tratamento com drogas, se a anormalidade da dopamina foi a causa ou o efeito do transtorno.

Os estudos sobre os receptores de dopamina se tornaram mais complexos devido à descoberta de que existem mais receptores de dopamina além dos tipos D1 e D2. Por exemplo, quando Pierre Sokoloff e seus colegas em Paris relataram em 1990 que eles haviam identificado o receptor D3, o interesse no relatório foi tão grande que seu artigo logo entrou na lista dos Dez Artigos Mais Quentes da Biologia, conforme tabulado pelo Science Watch. Cinco diferentes receptores de dopamina (D1-D5) foram identificados até agora, e cada um deles possui uma distribuição anatômica um tanto diferente no cérebro.

As drogas antipsicóticas afirmam se ligar principalmente aos receptores D2 e D3 e em menor medida aos receptores D1, D4 e D5. Isso pode parecer implicar os receptores D2 e D3 como o local ativo para as drogas antipsicóticas, exceto que algumas das chamadas "antipsicóticos atípicos", como a clozapina, não se ligam (ou se ligam muito pouco) a esses receptores. (Os "antipsicóticos atípicos" são medicamentos que não causam os sintomas motores frequentemente irreversíveis e desfigurantes conhecidos como "discinesia tardia".) Os "antipsicóticos atípicos" são pelo menos tão eficazes no tratamento da esquizofrenia quanto os antipsicóticos mais tradicionais que atuam principalmente nos receptores D2 e D3. Foi demonstrado que 30% dos pacientes que não responderam ao tratamento com três diferentes antipsicóticos padrão responderam aos "antipsicóticos atípicos". Vários investigadores clínicos argumentaram que os pacientes que não respondem podem representar um subgrupo de esquizofrênicos que não apresentam o problema usual de dopamina. No entanto, esse argumento não pode ser válido, pois os "antipsicóticos atípicos" também são eficazes em pacientes que respondem a medicamentos que bloqueiam os receptores de dopamina D2. Portanto, é difícil sustentar que os antipsicóticos funcionam porque corrigem a anormalidade do receptor D2 que é a causa da esquizofrenia quando um grupo diversificado de pacientes com essa doença responde aos "antipsicóticos atípicos" que não atuam nesse receptor. Além disso, o fato de que alguns "antipsicóticos atípicos" têm seu efeito principal nos receptores de serotonina, e não de dopamina, lança mais dúvidas sobre a participação crítica de qualquer receptor de dopamina na eficácia das drogas antipsicóticas.

Um relatório recente do Japão descreveu uma diminuição (não um aumento) nos receptores de dopamina D1 no córtex pré-frontal de esquizofrênicos, e seus autores especularam que isso pode ser a causa de algum comprometimento cognitivo observado nesse transtorno. Por mais interessante que essa descoberta possa ser, parece ainda mais difícil explicar por que bloquear os receptores de dopamina seria útil para esquizofrênicos. Talvez alguma clareza eventualmente surja de todas essas descobertas preliminares e especulações, mas no momento as evidências não implicam nenhum receptor de dopamina como a causa da esquizofrenia ou o local crítico onde um antipsicótico deve atuar para ser eficaz.

Outro grande problema para a teoria de que a esquizofrenia é causada por uma atividade excessiva de dopamina é que os medicamentos antipsicóticos, assim como os antidepressivos, geralmente levam várias semanas antes de apresentarem qualquer efeito terapêutico significativo. Isso é verdade mesmo considerando o fato de que foi demonstrado que os medicamentos bloqueiam os receptores de dopamina em questão de horas. Após várias semanas de tratamento medicamentoso, ocorre um aumento compensatório no número de receptores de dopamina e um aumento na taxa de disparo dos neurônios de dopamina. O aumento no número de receptores deveria aumentar a capacidade dos neurônios de responderem à dopamina e, quando combinado com um aumento na taxa de disparo dos neurônios de dopamina e um consequente aumento na quantidade de dopamina liberada, a atividade de dopamina poderia ser esperada aumentar, em vez de diminuir, no momento em que os medicamentos antipsicóticos parecem começar a funcionar - dificilmente uma mudança que deveria corrigir uma atividade excessiva de dopamina.

Alguns esforços têm sido feitos para resolver essa contradição recorrendo a explicações baseadas no conhecimento sobre a distribuição anatômica de muitos receptores D2. Muitos dos receptores D2, que têm sido postulados como envolvidos criticamente na esquizofrenia, são "autorreceptores". Um autorreceptor, que está localizado no corpo dos neurônios que liberam dopamina, age como um freio, diminuindo a taxa de disparo dos neurônios de dopamina e reduzindo a quantidade de dopamina liberada. Se esses autorreceptores forem bloqueados por um medicamento, isso tem o efeito de remover um freio (ou pisar no acelerador), e a taxa de disparo do neurônio é aumentada. Como a maioria dos medicamentos antipsicóticos bloqueia os autorreceptores D2, isso deveria produzir um aumento na taxa de disparo dos neurônios de dopamina e um aumento na quantidade de dopamina liberada nas sinapses. Mais uma vez, surge uma contradição, já que um aumento na taxa de disparo dos neurônios de dopamina parece ser justamente o oposto do que um medicamento deveria fazer para aliviar uma suposta hiperatividade de dopamina.

Na tentativa de resolver essa contradição, foi sugerido que quando os neurônios disparam em uma taxa anormalmente alta por cerca de três semanas, suas membranas celulares "despolarizam". A despolarização se refere a uma redução na diferença de voltagem entre a membrana celular e o citoplasma dentro do neurônio, uma condição que bloqueia a capacidade de um neurônio disparar e liberar seu transmissor. Foi relatado em um estudo recente que a capacidade da administração crônica de diferentes medicamentos antipsicóticos de produzir bloqueio de despolarização dos neurônios de dopamina estava relacionada à sua eficácia antipsicótica em humanos. Embora o fenômeno do bloqueio de despolarização possa ser útil para o teste de novos medicamentos antipsicóticos, seu significado para a teoria da dopamina na esquizofrenia não está claro. Os pesquisadores principais que estudam os efeitos de despolarização dos medicamentos antipsicóticos acreditam que não há motivo para pensar que a despolarização represente um retorno ao estado normal do sistema de dopamina e concluem que provavelmente não há nada de errado com o sistema de dopamina em esquizofrênicos.