Herdabilidade - Erros de interpretação e suposições

Herdabilidade: Qual é o ponto? Para que não serve? Uma perspectiva da genética humana

Heritability: What's the point? What is it not for? A human genetics perspective 

Em 1960, Falconer mostrou que a herdabilidade pode ser simplesmente estimada a partir da diferença entre as taxas de concordância MZ e DZ, desde que as seguintes suposições sejam válidas: 

(1) a variação ambiental é idêntica para gêmeos MZ e DZ e permanece a mesma vida, 

(2) a variação da interação pode ser negligenciada. 

Falconer aplicou pela primeira vez o método a características quantitativas, como altura, peso e QI, usando dados de pares de 50 MZ e DZ de Newman et al. (1937). Pouco depois, Falconer (1965) propôs calcular a herdabilidade de doenças que não possuem um determinismo monogênico simples, baseando-se no modelo aditivo poligênico para responsabilidade. Cristiano et ai. (1974) lembra que, na prática, as estimativas de herdabilidade não podem ser feitas sem simplificar as suposições: as mais comuns são: (1) o efeito das influências ambientais sobre o traço são semelhantes para os dois tipos de gêmeos; (2) as influências hereditárias e ambientais não estão correlacionadas no mesmo indivíduo nem entre membros de um conjunto de gêmeos; (3) não há correlação entre os pais devido ao acasalamento seletivo; e (4) o traço em questão é distribuído continuamente sem dominância e sem efeito epistático (herdabilidade no sentido restrito). 

Erros de interpretação da hereditariedade 

Primeiro, a própria terminologia é enganosa. De fato, como discutido por Stoltenberg (1997), termos como “hereditário”, “herdado” ou “hereditário” têm significados populares que são diferentes das noções científicas que deveriam representar. Isso contribui para interpretações equivocadas. Em particular, o termo “herdabilidade” é usado na linguagem comum como sinônimo de “herança”, com a ideia de que algo hereditário é algo que passa de pais para filhos. Como vimos, a herdabilidade não é uma característica individual, mas uma medida populacional. Não diz nada sobre o determinismo genético da característica em estudo. Para evitar qualquer ambiguidade e insistir no fato de que o principal uso das estimativas de herdabilidade é prever os resultados da reprodução seletiva, Stoltenberg (1997) sugeriu a substituição do termo “herdabilidade” por “seleção”. 

Em segundo lugar, muitas vezes há uma confusão entre a contribuição de fatores genéticos para o fenótipo e sua contribuição para a variabilidade do fenótipo. A herdabilidade não diz nada sobre as causas, os mecanismos na origem das diferenças entre as populações, nem sobre a etiologia das doenças. Como nos lembrou Lewontin (1974), há uma distinção crucial entre a análise de variância e a análise de causas. Uma herdabilidade forte não significa que os principais fatores envolvidos na característica sejam fatores genéticos. Em uma população onde não há variabilidade ambiental, a herdabilidade é de 100%. Da mesma forma, em um ambiente social homogêneo, as estimativas de herdabilidade podem ser altas para características que se devem principalmente a fatores socioambientais. Esse erro de interpretação também é prevalente na literatura sobre GWAS e na discussão em torno da chamada herdabilidade ausente. Está presente no famoso artigo de Manolio et al. (2009) quando listam uma série de doenças, para as quais a proporção de herdabilidade atualmente explicada pelos loci detectados pela GWAS é baixa e concluem que outros loci genéticos relevantes ainda precisam ser detectados (ver discussão de Vieneis e Pearce (2011). 

Terceiro, a herdabilidade é frequentemente relatada como se fosse uma medida universal para a característica em estudo. Isso está errado, pois a herdabilidade é uma medida local no espaço e no tempo, específica para a população estudada. Dois grupos de indivíduos, com exatamente o mesmo background genético, terão, para uma determinada característica, uma herdabilidade diferente conforme estejam inseridos em um contexto onde o ambiente seja constante ou variável. A herdabilidade também pode variar ao longo do tempo com as mudanças ambientais. Diferenças na herdabilidade podem ser encontradas dependendo da idade dos indivíduos em estudo. Isso é bem ilustrado para o Índice de Massa Corporal (IMC) com estimativas que são sistematicamente maiores em crianças do que em adultos e também maiores quando derivadas de estudos com gêmeos do que de estudos familiares (Elk et al. 2012). Observe, no entanto, que nesta última meta-análise de estudos de herdabilidade do IMC, as estimativas variaram quase duas vezes, variando de 0,47 a 0,90 em estudos com gêmeos e de 0,24 a 0,81 em estudos familiares. Mostra claramente que a medida não é universal e não tem muita utilidade em populações humanas. Também questionou seriamente o problema de herdabilidade ausente que faz a suposição subjacente de que a herdabilidade deve permanecer a mesma para uma determinada característica, independentemente do contexto da população e da amostra na qual ela é medida. 

Validade das suposições subjacentes às estimativas de herdabilidade 

As estimativas de herdabilidade baseiam-se em suposições fortes que não podem ser testadas e são discutíveis na genética humana. Uma primeira suposição inerente ao modelo de aditivo poligênico é a existência de muitos fatores genéticos e ambientais, cada um com uma pequena contribuição. Supõe-se que não há um único fator genético ou ambiental que faça uma contribuição importante. Isso não é verdade para muitas doenças em que fatores genéticos e/ou ambientais importantes foram encontrados. Os exemplos incluem a contribuição de heterodímeros HLA específicos na doença celíaca ou outra doença autoimune e dieta e atividade física na obesidade e diabetes tipo 2 (para uma revisão sobre o limite dessas suposições no contexto do diabetes, consulte Génin e Clerget-Darpoux 2015b ). Para uma característica como o QI, mesmo que Herrnstein e Murray (1994) sugerissem uma maleabilidade limitada pela escolaridade, agora é bem reconhecido que a frequência escolar desempenha um papel importante. Diferentes estudos têm mostrado que a educação tem um papel direto no QI e que não é causa reversa devido, por exemplo, ao fato de que pessoas com QI mais alto tendem a ter maior frequência escolar (ver, por exemplo, o estudo de Brinch e Galloway (2012 ), onde se descobriu que a escolaridade obrigatória na Noruega na década de 1960 tinha um efeito sobre os escores de QI de homens na idade adulta. 

Uma segunda suposição é a ausência de interação entre fatores genéticos e ambientais. Isso significaria que a variação genética poderia ser estimada sem qualquer conhecimento. No entanto, a biologia contemporânea demonstrou que as características são o produto de interações entre fatores genéticos e não genéticos em todos os pontos do desenvolvimento (Moore e Shenk 2017). Os genes são parte de um "sistema de desenvolvimento" (Gottlieb 2001 Além disso, fenômenos epigenéticos – genes imprintados, metilação, etc. – não podem ser ignorados. efeitos separados identificáveis ​​dos genes versus o ambiente na variação do fenótipo – é infundado”. Outra suposição é a do ambiente aleatório. Para a maioria dos traços comportamentais humanos, essa hipótese obviamente não é válida (Vetta et Courgeau 2003; Courgeau 2017). Os pais transmitem alelos aos filhos com os quais também compartilham fatores ambientais que podem estar envolvidos nas características estudadas, levando a alguma “co-transmissão” de fatores genéticos e ambientais. É o caso, por exemplo, do nível educacional para traços cognitivos ou hábitos alimentares para traços ligados ao IMC. Conforme demonstrado por Cavalli-Sforza e Feldman (1973), ignorar a co-transmissão de fatores genéticos e ambientais pode levar a um forte viés nas estimativas de herdabilidade. A transmissão cultural vertical tem um efeito profundo nas correlações entre parentes e esse efeito pode ser mal interpretado como sendo devido à variação genética. 

A suposição de aditividade também não é relevante tanto no nível dos alelos dentro de um genótipo, mas também entre os genes. De fato, para muitas características e em doenças particulares, existem efeitos de dominância, bem como epistasia. O efeito de um genótipo no fenótipo geralmente depende do background genético e dos genótipos em outros loci (Carlborg e Haley 2004; Mackay e Moore 2014). 

Outra suposição subjacente é o acasalamento aleatório e o equilíbrio de Hardy-Weinberg que não é verdade, especialmente para traços cognitivos e culturais onde a homogamia é frequentemente a regra (Courgeau 2017). 

Além dessas suposições inerentes ao modelo subjacente à herdabilidade e, portanto, a todos os métodos para estimar a herdabilidade em estudos de gêmeos, supõe-se ainda que o ambiente é compartilhado de forma semelhante entre gêmeos monozigóticos e dizigóticos. Esta partilha igualitária do ambiente é provavelmente a hipótese mais debatida. Desde a década de 1960, acumularam-se evidências empíricas de que gêmeos monozigóticos vivem em ambientes sociais mais semelhantes do que gêmeos dizigóticos. Por exemplo, é mais provável que sejam tratados da mesma forma por seus pais, tenham os mesmos amigos, estejam na mesma classe, passem tempo juntos, sejam mais ligados um ao outro por toda a vida etc. (Joseph 2013; Burt e Simões 2014). Além disso, o ambiente pré-natal (intrauterino) de gêmeos monozigóticos e dizigóticos é diferente: os ambientes pré-natais de gêmeos MZ (que frequentemente compartilham a mesma placenta) são mais semelhantes aos dos gêmeos DZ (que nunca compartilham a mesma placenta). A maioria dos defensores dos estudos com gêmeos reconhece que os ambientes dos gêmeos MZ são mais semelhantes do que os dos gêmeos DZ. No entanto, eles sugerem que, para que o modelo permaneça válido, é necessário apenas que os fatores ambientais diretamente relacionados à característica em estudo sejam os mesmos em gêmeos MZ e DZ (“suposição de ambiente igual relevante para a característica”). . Ao fazê-lo, desviam potenciais críticas à hipótese muito forte de ambiente igual. Por fim, vemos que nenhuma das hipóteses inerentes às estimativas de herdabilidade são verificadas em humanos. Mais fundamentalmente, se a herdabilidade é usada rotineira e utilmente para o melhoramento de plantas e animais (para prever a eficácia dessa seleção), é no contexto de dispositivos experimentais que permitem o controle do ambiente, o que é impossível na natureza e na natureza. o caso dos humanos. 

Em populações de animais ou plantas, onde o cruzamento e o ambiente podem ser controlados, a informação sobre a variação genética é fundamental para melhorar uma característica de uma geração para a seguinte. Felizmente, as populações humanas não estão sujeitas a essas mesmas restrições e os objetivos dos geneticistas são totalmente diferentes. Em doenças de etiologia complexa, os geneticistas buscam identificar os fatores responsáveis ​​e compreender as interações complexas e heterogêneas entre esses fatores. Há uma enorme lacuna entre observar associações em uma população e entender o papel dos genes no processo de desenvolvimento da doença (Bourgain et al. 2007). Aderir a um modelo muito simplista para todas as doenças não permitirá atingir esse objetivo.