Link original:
Questionando a hipótese "neuroprotetora": o tratamento medicamentoso evita danos cerebrais em psicose precoce ou esquizofrenia?
Joanna Moncrieff (a1) DOI: https://doi.org/10.1192/bjp.bp.110.085795 Publicado online por Cambridge University Press: 02 de janeiro de 2018
Sumário
A idéia de que os distúrbios psicóticos são caracterizados por uma neurodegeneração progressiva que pode ser revertida pelo tratamento medicamentoso é usada para justificar o tratamento precoce de um número crescente de jovens na maioria dos casos. Argumento que há pouca evidência para apoiar a visão de que antipsicóticos de velha ou nova geração são "neuroprotetores" e algumas evidências de que os próprios medicamentos podem ser responsáveis pelo declínio na matéria cerebral observado em alguns estudos.
Joanna Moncrieff, MRBS, MSc, MD, MRCPsych, Departamento de Saúde Mental
University College London, 67–73 Riding House Street, Londres W1W 7EJ,
REINO UNIDO. E-mail: j.moncrieff@ucl.ac.uk
Declaração de interesse
J.M. é o co-presidente da Rede de Psiquiatria crítica.
Foram emitidas quase 7 milhões de prescrições de medicamentos antipsicóticos fora do hospital na Inglaterra em 2008, um aumento de 48% desde 1998. 1 Dados dos EUA também indicam um aumento drástico taxas de prescrição de antipsicóticos para jovens nos últimos anos. 2 Ideias sobre os benefícios do tratamento medicamentoso precoce em psicose, juntamente com outros fatores, como a comercialização de transtorno bipolar, 3 provavelmente contribuíram para o aumento prescrição desses medicamentos.
A importância de iniciar o tratamento medicamentoso precocemente e de continuação do tratamento em pessoas que gostariam de parar, geralmente é justificado pela crença predominante de que esquizofrenia ou psicose envolve uma perda progressiva de tecido cerebral que pode ser parado ou reduzido pelo tratamento com drogas antipsicóticas. 4 Por conseguinte, às vezes, os medicamentos são ditos terem propriedades "neuroprotetoras". Essa crença é baseada em uma variedade de evidências, todas discutíveis e abertas a outras interpretações.
Pesquisa de imagens do cérebro
A principal área que se acredita apoiar a hipótese da "neuroproteção" é a pesquisa de imagens do cérebro que ilustra que pessoas com esquizofrenia ou psicose mostram uma redução progressiva no volume do cérebro e aumento de ventrículos e líquido espinhal cerebral. Todos esses estudos, no entanto, envolvem pessoas que tomaram medicamento antipsicótico a longo prazo. Um grande estudo mostrando maior declínio do volume cerebral em pacientes com psicose de primeiro episódio ao tomar haloperidol em comparação com olanzapina foi interpretado como indicando os efeitos neuroprotetores da olanzapina. 5 O Os autores reconheceram, no entanto, que o estudo também pode ser interpretado como demonstrando alterações diferenciais induzidas por drogas.
Apoiando a última interpretação, um estudo com macacos tratados com doses terapêuticas de olanzapina e haloperidol por 18 meses encontraram uma redução de 8% no peso médio do cérebro fresco em macacos tratados com haloperidol e 11% naqueles em olanzapina em comparação com controles não tratados com medicamentos. 6 A grande maioria dos estudos de indivíduos que são
ingênuos (nunca foram tratados) ou recebeu apenas tratamento mínimo, não demonstram o déficit global no volume cerebral comumente associado a pacientes que receberam tratamento medicamentoso, incluindo, o mais importante, os únicos três estudos envolvendo pessoas com condições de longo prazo que não foram expostos ao tratamento medicamentoso. 7 Resultados de dois estudos de pessoas consideradas com alto risco de psicose também são acreditados que demonstrem perda progressiva de tecido cerebral antes e nos estágios iniciais da doença psicótica. Muitos dos coorte (grupo de sujeitos pesquisados) australianos, no entanto, estavam tomando medicação antipsicótica durante parte do período de acompanhamento. 8 No estudo de Edimburgo, indivíduos de alto risco que evoluíram para psicose apresentaram maior redução do lobo do que aqueles que não progrediram, mas não diferiram dos controles. 9 No geral, portanto, os estudos de imagem fornecem pouca evidência de perda progressiva de tecido cerebral em pacientes não tratados com medicamentos pacientes com esquizofrenia. Além disso, os efeitos do tratamento com droga não foram excluídos como causa da perda de tecido observada em alguns estudos de pacientes tratados com medicamentos. 7
Achados neuropatológicos
Estudos post-mortem (avaliação do cérebro depois da morte) geralmente não descobriram a perda neuronal em grande escala e gliose característica de doença neurodegenerativa no cérebro de pessoas com esquizofrenia, embora haja alguma evidência de redução local de subpopulações neuronais e perda local de espinhos dendríticos e comprimento. 10 Novamente, porém, todos os estudos envolveram pessoas sob medicação a longo prazo. Alguns estudos com pacientes sem uso de drogas descobriram níveis séricos reduzidos do fator neurotrófico (associado com crescimento de células nervosas) derivado do cérebro (BDNF), 11 mas esse achado é não específico da esquizofrenia, e também se descobriu que o BDNF é envolvidos em transtornos do humor e na resposta ao estresse. Apesar foi sugerido que a esquizofrenia envolve aumento ou anormalidade de apoptose (morte celular), vários estudos confirmam que marcadores (indicador biológico) de apoptose em distúrbios neurodegenerativos como a doença de Alzheimer não são elevada no tecido post-mortem de pacientes com doença crônica esquizofrenia e o papel da apoptose no início do condição permanece especulativa. 12
Duração da psicose não tratada
Outra linha de evidência indireta citada com freqüência para a hipótese de que a esquizofrenia surge da progressão cerebral patologia que pode ser presa por tratamento medicamentoso é a associação encontrada em alguns estudos (embora nem todos) entre a duração da psicose não tratada e desfecho. No entanto, há muito tempo reconheceu que as condições com um longo e insidioso curso precoce são freqüentemente mais graves do que aqueles com início repentino. A duração da psicose não tratada está fortemente relacionada ao modo de aparecimento 13 e outras características da própria psicose 14, que torna provável que seja simplesmente uma medida indireta de uma condição subjacente mais grave. Pesquisa sobre a duração de psicose não tratada e seus resultados não controlaram (não isolaram as variáveis) adequadamente o modo início e outros fatores potenciais de confusão. 15 Os ensaios de intervenção precoce mostraram alguns resultados positivos, mas não analisaram o papel da medicação além de outras aspectos da intervenção e os resultados a longo prazo são decepcionantes (revisado em Bosanac et al). 15 Dois ensaios de tratamento medicamentoso para jovens com alto risco de psicose sugeriram que a taxa de conversão à psicose foi reduzida, embora não tenha sido estatisticamente significativo (sem relação comprovada estatisticamente) no maior dos dois ensaios. 16 A Até agora, um estudo naturalista mais amplo descobriu que o tratamento medicamentoso não reduziu o início da psicose, 17 esquizofrenia ou psicose. Estudos neuropatológicos não apoiam a ideia de que os medicamentos antipsicóticos, incluindo os novos ou os antipsicóticos atípicos, têm efeitos neuroprotetores. Algumas pesquisas sugerem que eles podem até contribuir para o declínio no volume do cérebro observado em pessoas com esses diagnósticos e são conhecidas induzir dano neurológico na forma de discinesia tardia em alguns usuários de longo prazo. A ideia de que os antipsicóticos são neuroprotetores não deve, portanto, ser usado como justificativa por prescrever ou continuar a prescrevê-los, se não houver outras considerações que também suportem seu uso. Os psiquiatras devem seja particularmente cautelosos quanto ao uso de antipsicóticos nos estágios iniciais ou prodrômicos da psicose, onde, como outros apontaram, existe o potencial de causar muitos danos. 15
Evidências sobre neuroproteção
No nível neuropatológico, idéias sobre o tratamento medicamentoso neuroprotetor foi desenvolvido devido à evidência de que algumas drogas psiquiátricas, principalmente o lítio, aumentam a atividade em alguns vias associadas ao neurotrofismo e neurogênese (crescimento de células nervosas). 18 As implicações funcionais desses achados não são claras, no entanto. Um estudo, por exemplo, descobriu que, embora o lítio reduza níveis de morte celular por neurônio motor excitotóxico induzido por cainato, células sobreviventes foram danificadas. 19 Em qualquer caso, evidências de antipsicóticos não demonstraram consistentemente esse tipo de efeitos. 18 A visão de que novos antipsicóticos atípicos tenham uma efeito neuroprotetor específico pode derivar de um estudo em animais olanzapina e clozapina que detectaram a regulação positiva da proteína neuroprotetora Bcl-2 (linfoma de células B 2). 20 No entanto, O Bcl-2 também é aumentado em desordens neurodegenerativas, como Doença de Alzheimer, onde é considerada evidência de mecanismo compensatório. Outros estudos não replicaram esse achado, mas um estudo encontrou atividade aumentada da protease capase-3 pró-apoptótica em animais tratados com novos antipsicóticos (aumento de morte celular, ou apoptose). 21
Efeitos dos antipsicóticos, particularmente atípicos, no desenvolvimento cognitivo
A função cognitiva também é citada como evidência de seus efeitos neuroprotetores, mas se algum antipsicótico melhora ou não a cognição independentemente dos sintomas permanece incerto. Os sugeridos efeitos superiores dos antipsicóticos atípicos também foram questionados pelos resultados dos ensaios clínicos antipsicóticos de Eficácia da Intervenção (CATIE), em que as maiores melhorias a longo prazo na função cognitiva foram observadas no grupo perfenazina. 22 Ao contrário das idéias sobre efeitos neuroprotetores, há evidência sugestiva de que antipsicóticos reduzem o volume do tecido cerebral, como descrito acima, 7 e são conhecidos por causar a síndrome cerebral patológica conhecida como discinesia tardia. Pesquisas sugerem que, além de movimentos involuntários, discinesia está associada ao declínio cognitivo geral, sugerindo que antipsicóticos podem induzir disfunção cerebral generalizada. 23
Recebido pela primeira vez em 11/08/2010, aceito em 15/09/2010
1 Centro de Informações em Saúde e Assistência Social. Análise de Custo de Prescrição 2008. NHS Information Center, 2009.
2 Olfson M, Blanco C, Liu L, Moreno C, Laje G. Tendências nacionais no ambulatório tratamento de crianças e adolescentes com antipsicóticos. Arch Gen Psiquiatria 2006; 63: 679-85.
3 Healy D. A última mania: vender transtorno bipolar. PLoS Med 2006; 3: e185. 4 Lieberman JA. A esquizofrenia é um distúrbio neurodegenerativo? Uma clínica e perspectiva neurobiológica. Biol Psychiatry 1999; 46: 729–39.
5 Lieberman JA, Tollefson GD, Charles C, Zipursky R., Sharma T., Kahn RS, et al. Efeitos de drogas antipsicóticas na morfologia cerebral na psicose do primeiro episódio. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: 361–70.
6 Dorph-Petersen KA, Pierri JN, Perel JM, Sun Z, Sampson AR, Lewis DA. Influência da exposição crônica a medicamentos antipsicóticos no tamanho do cérebro antes e depois da fixação tecidual: uma comparação entre haloperidol e olanzapina em macacos. Neuropsicofarmacologia 2005; 30: 1649–61.
7 Moncrieff J, Leo J. Uma revisão sistemática dos efeitos dos medicamentos antipsicóticos no volume cerebral. Psychol Med 2010; 40: 1409–22.
8 Takahashi T, Wood SJ, Yung AR, Soulsby B, McGorry PD, Suzuki M, et al. Redução progressiva da substância cinzenta do giro temporal superior durante transição para psicose. Arch Gen Psychiatry 2009; 66: 366–76.
9 Lawrie SM, Whalley HC, Abukmeil SS, Kestelman JN, Miller P, Best JJK, et al. Alterações temporais do volume do lobo em pessoas com alto risco de esquizofrenia com sintomas psicóticos. Ir. J Psiquiatria 2002; 181: 138–43.
10 Jarskog LF, Miyamoto S, Lieberman JA. Esquizofrenia: novas patologias idéias e terapias. Ann Rev Rev 2007; 58: 49–61.
11 Chen DC, Wang J, Wang B, Yang SC, Zhang CX, Zheng YL, et al. Diminuiu níveis séricos de fator neurotrófico sérico derivado do cérebro no primeiro episódio esquizofrenia: relação com fenótipos clínicos. Psicofarmacologia (Berl) 2009; 207: 375–80.
12 Jarskog LF, Glantz LA, Gilmore JH, Lieberman JA. Mecanismos apoptóticos em a fisiopatologia da esquizofrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psiquiatria 2005; 29: 846-58.
13 Morgan C, Abdul-Al R, Lappin JM, Jones P, Fearon P, Leese M, et al. Clínico e determinantes sociais da duração da psicose não tratada no primeiro estudo de psicose de episódio. Ir. J Psiquiatria 2006; 189: 446–52.
14 Owens DC, Johnstone EC, Miller P, Macmillan JF, Crow TJ. Duração de doença não tratada e desfecho na esquizofrenia: teste de previsões em relação recaída risco. Ir. J Psiquiatria 2010; 196: 296–301.
15 Bosanac P, Patton GC, DJ do castelo. Intervenção precoce em transtornos psicóticos: fé diante dos fatos? Psychol Med 2010; 40: 353–8. Conclusões
16 McGlashan TH, Zipursky RB, Perkins D, Addington J, Miller T, Woods SW, et al. Estudo randomizado, duplo-cego, de olanzapina versus placebo em pacientes prodromalmente sintomático para psicose. Am J Psychiatry 2006; 163: 790–9
Os antipsicóticos são indubitavelmente úteis para suprimir a sintomas de condições psicóticas, mas as evidências apresentadas aqui sugere que há pouca base na crença de que eles revertem um processo neurodegenerativo subjacente em pessoas com
17 Walker EF, Cornblatt BA, Addington J, Cadenhead KS, Cannon TD, McGlashan TH, et al. A relação entre antipsicótico e antidepressivo medicação com sintomas basais e progressão dos sintomas: uma abordagem naturalista
estudo da amostra longitudinal do pródromo norte-americano. Schizophr Res 2009; 115: 50–7. Questionando a hipótese de "neuroprotetor"
18 Hunsberger J, Austin DR, Henter ID, Chen G. O neurotrófico e efeitos neuroprotetores de agentes psicotrópicos. Dialogues Clin Neurosci 2009; 11: 333-48. 21 Jarskog LF, Glantz LA, Gilmore JH, Lieberman JA. Mecanismos apoptóticos em a fisiopatologia da esquizofrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psiquiatria 2005; 29: 846-58.
19 Caldero J, Brunet N, Tarabal O, Piedrafita L, Hereu M, Ayala V, et al. Lítio previne a morte celular excitotóxica de motoneurônios em culturas organotípicas em fatias da medula espinhal. Neurociência 2010; 165: 1353–69. 22 Keefe RS, Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold JM, et al.
Efeitos neurocognitivos de medicamentos antipsicóticos em pacientes com doença crônica esquizofrenia no estudo CATIE. Arch Gen Psychiatry 2007; 64: 633-47.
20 Bai O, Zhang H, Li XM. Medicamentos antipsicóticos clozapina e olanzapina regulação positiva de mRNA e proteína do bcl-2 no córtex frontal e no hipocampo de ratos.
Brain Res 2004; 1010: 81–6. 23 Waddington JL, O'Callaghan E, Larkin C, Kinsella A. Disfunção cognitiva em esquizofrenia: fator de vulnerabilidade orgânica ou marcador de estado para discinesia? Brain Cogn 1993; 23: 56–70.
